Estudo analisou cerca de 5 mil proteínas e identificou a NOTCH3 como possível alvo para novos tratamentos; descoberta pode contribuir para estratégias de diagnóstico precoce

Pesquisadores identificaram dez proteínas presentes no sangue associadas ao risco de desenvolver hipertensão pulmonar. A descoberta poderá contribuir para o desenvolvimento de exames capazes de reconhecer pessoas com maior probabilidade de apresentar a doença antes do surgimento dos sintomas. Publicado na revista Nature Communications, o estudo também destacou a proteína NOTCH3 como possível alvo para futuras terapias.

A pesquisa foi conduzida por Fernando Rabioglio Giugni, pesquisador do Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular do Instituto do Coração (InCor), da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP), durante seu pós-doutorado na University of Texas Southwestern Medical Center, nos Estados Unidos. O trabalho contou com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP).

A hipertensão pulmonar é caracterizada pelo aumento da pressão nos vasos sanguíneos que transportam o sangue do coração para os pulmões. A condição pode comprometer o funcionamento do coração e provocar sintomas como falta de ar, cansaço e redução da capacidade para realizar atividades físicas. Como essas manifestações também aparecem em outras doenças, a identificação do problema pode ser demorada.

Para investigar possíveis indicadores da condição, os cientistas utilizaram a proteômica, técnica que permite analisar milhares de proteínas simultaneamente em uma amostra biológica. Foram examinadas aproximadamente 5 mil proteínas, sem que os pesquisadores partissem de uma molécula previamente escolhida como principal suspeita.

Na análise inicial, 22 proteínas apresentaram associação com os níveis de pressão pulmonar. Os pesquisadores, porém, precisaram realizar outras etapas de investigação para verificar quais dessas moléculas também estavam relacionadas à doença e ao risco de desenvolvê-la no futuro.

Da associação ao risco futuro

A validação começou com a análise de pacientes submetidos ao cateterismo cardíaco direito, procedimento que permite medir diretamente as pressões na circulação pulmonar. Nessa etapa, 15 das 22 proteínas identificadas inicialmente mantiveram associação com os valores de pressão registrados.

Em seguida, a equipe utilizou informações do UK Biobank, banco de dados britânico que acompanha a saúde de aproximadamente 500 mil pessoas. Das 15 proteínas selecionadas na etapa anterior, dez estavam disponíveis para análise. Todas apresentaram associação com o risco posterior de desenvolver hipertensão pulmonar: nove estavam relacionadas a níveis sanguíneos mais elevados, enquanto uma apresentava níveis mais baixos.

Os resultados indicam um conjunto de moléculas que poderá ser investigado como fonte de biomarcadores para a identificação precoce da doença. Isso não significa, entretanto, que já exista um exame de sangue disponível ou que essas proteínas, isoladamente, sejam capazes de prever com precisão quem desenvolverá a condição.

NOTCH3 pode abrir caminho para novas terapias

Além de investigar possíveis marcadores de risco, os pesquisadores buscaram identificar proteínas envolvidas nos mecanismos biológicos da hipertensão pulmonar. Entre as dez moléculas selecionadas, a NOTCH3 se destacou como candidata a novas investigações terapêuticas.

Para avaliar se a proteína poderia participar diretamente do desenvolvimento da doença, os autores utilizaram a randomização mendeliana, método que combina informações genéticas e dados populacionais para investigar possíveis relações de causa e efeito.

A análise indicou que pessoas com variações genéticas associadas à produção naturalmente mais elevada de NOTCH3 também apresentavam maior risco de desenvolver hipertensão pulmonar ao longo da vida. O resultado sugere que a proteína pode ter participação ativa no processo de desenvolvimento da doença, embora sejam necessárias novas investigações para confirmar os mecanismos envolvidos.

A hipótese também encontra respaldo em estudos experimentais anteriores, realizados em modelos celulares e animais, que apontaram uma relação entre a NOTCH3 e a hipertensão pulmonar.

A convergência entre as evidências genéticas, proteômicas e experimentais reforça a importância de aprofundar os estudos sobre essa via biológica. No futuro, caso sejam desenvolvidas terapias direcionadas à NOTCH3, a análise dessa proteína poderá contribuir para identificar pacientes que tenham maior probabilidade de se beneficiar de uma abordagem específica.

Diagnóstico ainda depende de exames especializados

A hipertensão pulmonar reúne diferentes condições e pode estar associada a doenças cardíacas e pulmonares, entre outras causas. A frequência varia conforme o tipo considerado e as características da população analisada, sendo mais elevada entre pessoas idosas.

Atualmente, o ecocardiograma é utilizado para estimar a pressão na artéria pulmonar e levantar a suspeita da doença. A confirmação diagnóstica, quando indicada, depende do cateterismo cardíaco direito, exame invasivo que mede diretamente as pressões da circulação pulmonar.

Nesse contexto, a identificação de possíveis biomarcadores sanguíneos poderá ajudar a reconhecer pessoas que necessitem de acompanhamento mais próximo e de investigação complementar. A estratégia seria especialmente relevante para reduzir o intervalo entre as primeiras alterações e a confirmação do diagnóstico.

Apesar dos resultados promissores, ainda é necessário desenvolver métodos confiáveis para medir as dez proteínas em larga escala e validar os achados em outras populações. Também será preciso demonstrar se a combinação desses marcadores melhora efetivamente a identificação de pessoas que desenvolverão a doença.

A pesquisa representa, portanto, uma etapa inicial na busca por ferramentas menos invasivas de avaliação do risco de hipertensão pulmonar. Os próximos estudos deverão esclarecer a utilidade clínica dos biomarcadores e aprofundar a investigação da NOTCH3 como possível alvo terapêutico.

Referência científica: Large-scale proteomics identifies circulating markers of pulmonary pressure and pulmonary hypertension risk. Nature Communications. Disponível em: https://www.nature.com/articles/s41467-026-78432-w.