Pesquisa da USP em parceria com Harvard mostra superexpressão de genes ligados ao neurodesenvolvimento em leucócitos de pessoas com depressão maior, reforçando a conexão entre os sistemas nervoso e imunológico.

Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP), em colaboração com a Universidade Harvard, identificaram um possível biomarcador periférico associado à depressão maior. O estudo aponta que genes tradicionalmente ligados ao funcionamento e ao desenvolvimento do sistema nervoso estão superexpressos em leucócitos — células de defesa do organismo — de indivíduos com o transtorno. O achado amplia a compreensão sobre a interação entre cérebro e sistema imunológico e abre novas frentes de investigação sobre diagnóstico e tratamento de transtornos mentais.

A pesquisa parte de uma constatação já conhecida pela ciência: os sistemas nervoso e imune mantêm comunicação constante por meio de hormônios, proteínas e neurotransmissores. Essa interação explica, por exemplo, por que situações de estresse prolongado costumam afetar a imunidade. O novo estudo, no entanto, indica que essa relação pode ser ainda mais profunda, envolvendo a ativação de genes neuronais fora do cérebro.

A partir da análise de dados genéticos e de expressão gênica disponíveis em bancos públicos, os pesquisadores observaram que, em casos de depressão maior, genes característicos do sistema nervoso apresentam atividade elevada em leucócitos. Os resultados foram posteriormente confirmados em experimentos com camundongos submetidos a estresse crônico, modelo amplamente utilizado para o estudo da depressão.

“Foi surpreendente observar que genes tipicamente associados a neurônios estavam altamente ativados em células do sistema imunológico periférico. Sabíamos que havia comunicação direta entre esses sistemas, mas não imaginávamos que ela se manifestasse nesse nível molecular”, afirma Haroldo Dutra Dias, primeiro autor do estudo, publicado na revista Translational Psychiatry.

Entre os genes identificados, destaca-se o PAX6, conhecido por seu papel central no neurodesenvolvimento, especialmente na formação de novos neurônios durante a infância. O trabalho mostrou, pela primeira vez, que esse gene também é superexpresso em leucócitos em condições de estresse e depressão. Além do PAX6, outros três genes associados — NEGR1, PPP6C e SORCS3 — apresentaram o mesmo padrão, tanto em humanos quanto nos modelos animais.

O estudo contou com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP). As análises experimentais com camundongos foram conduzidas em Harvard, enquanto a exploração dos dados genômicos e transcriptômicos de humanos e animais foi realizada na USP. Para isso, os pesquisadores utilizaram uma abordagem integrativa que combinou estudos de associação genômica ampla (GWAS) com sequenciamento de RNA (RNA-seq), técnica que permite identificar quais genes estão ativos em determinadas condições biológicas.

Segundo Otávio Cabral-Marques, professor da Faculdade de Medicina da USP e coordenador da pesquisa, trata-se de um avanço no campo da ciência básica com potencial impacto clínico no futuro. “O estudo aponta possíveis biomarcadores e sugere novas vias terapêuticas para a depressão. Além disso, nos leva a repensar conceitos sobre o papel de genes como o PAX6 no sistema imune e sobre a complexidade da interação neuroimune”, afirma.

Embora a investigação tenha se concentrado na depressão maior, os autores avaliam que mecanismos semelhantes possam estar envolvidos em outros transtornos mentais. Há evidências consistentes na literatura científica de que alterações imunológicas e processos inflamatórios também estão associados a condições como transtorno bipolar, esquizofrenia e ansiedade.

“Esse é apenas um primeiro passo. A partir daqui, será possível investigar se diferentes transtornos mentais apresentam assinaturas genéticas específicas no sistema imunológico e se essas alterações se relacionam com a gravidade ou o curso das doenças”, explica Dias.

Os pesquisadores ressaltam, contudo, que ainda não está claro se a superexpressão do PAX6 nos leucócitos é causa ou consequência do estresse e da depressão. Nos experimentos com camundongos, foi observada uma elevação da expressão do gene nos primeiros dias após a exposição ao estresse, seguida de estabilização no período em que surgem alterações comportamentais típicas do transtorno.

Cabral-Marques alerta para interpretações simplistas. “Não podemos tratar o PAX6 como um vilão. Algumas células mieloides, que foram estimuladas nos experimentos, têm papel regulador e podem atuar suprimindo respostas inflamatórias excessivas. Por enquanto, sabemos apenas que a ativação do PAX6 é um potencial biomarcador da depressão no sistema imunológico periférico”, afirma.

Segundo ele, estudos futuros serão essenciais para esclarecer se esse gene também participa de mecanismos de regulação e equilíbrio do sistema imune — a chamada homeostase — e de que forma essa atuação se relaciona com os transtornos mentais.